Relación estructura, función, patogenicidad de la apolipoproteína A-I humana

 

Autores
Rosu, Silvana Antonia
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
Versión aceptada para publicación
Año de publicación
2017
País
Argentina
Institución
Universidad Nacional de La Plata
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Descripción
Una serie de mutaciones naturales de la apolipoproteína A-I humana (apoA-I) se han asociado con amiloidosis hereditaria. Los mecanismos moleculares implicados en la patología asociada a amiloide siguen siendo en gran parte desconocidos. Aquí se examinaron los efectos de la mutación Arg173-Pro en apoA-I, una variante asociada a amiloidosis cardíaca, laríngea y cutánea principalmente, sobre la estructura, estabilidad, propensión a la agregación, interacción con ligandos putativos, y su capacidad para desencadenar una respuesta proinflamatoria. En los ensayos realizados y que se describen a lo largo de este trabajo evidenciamos que tal variante tiene una menor estabilidad intrínseca, incluso con pérdida de su estructura secundaria (35% menos según los ensayos de dicroísmo circular), una mayor propensión a la agregación en condiciones fisiológicas. La variante, además mostró una mayor unión a Heparina a pH fisiológico, estos complejos fueron visualizados en geles de poliacrilamida y por AFM. Como modelo tridimensional sintético de matriz extracelular, se nos presentó la posibilidad de formar polímeros de dos componentes que exponen grupos similares a los expuestos en GAGs (hidroxilos y sulfatos). En estos polímeros, la variante natural se asoció principalmente a las matrices con mayor grado de sulfatación, evidenciando una interacción específica de grupo con estos ligandos. Por último, la variante indujo una mayor liberación de Il-1ß Y TNF- por parte de monocitos THP, evidenciando así una capacidad para desencadenar potencialmente una respuesta pro-inflamatoria. Además mostró una mayor susceptibilidad al clivaje proteolítico de proteasas como metaloproteasa 12 y Tripsina, lo cual no sabemos todavía, pero los fragmentos generados podrían o no contribuir mayormente al desarrollo y perpetuación de esta patología. Todo lo estudiado nos aportó muchísimo conocimiento y comprensión sobre el comportamiento de las variantes en la fisiopatogenia de la amiloidosis, pero además nos tendió caminos para analizar y profundizar acerca de los diversos mecanismos implicados. Finalmente un campo vacante en la Argentina es el diagnóstico de amiloidosis debida a apo A-I. Si bien nuestro grupo tiene escasa experiencia en el diagnostico clínico uno de los objetivos a futuro es el diagnostico por inmunohistoquímica y secuenciación génica, afín de contribuir no sólo a la epidemiología sino también el impacto de esta enfermedad en La Plata y sus alrededores.
Idioma
español
OAI Identifier
oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/60289
Enlace del recurso
http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/60289
http://hdl.handle.net/10915/60289
Nivel de acceso
Acceso abierto
Materia
Ciencias Médicas
Apolipoproteína A-I
Amiloidosis
apolipoproteína A-I humana
inflamación
aterosclerosis
plegamiento anómalo