Una estrategia unificada para la síntesis enantioselectiva de los alcaloides del grupo de las madangaminas
[spa] El presente trabajo se centra en los alcaloides del grupo de las madangaminas, un pequeño grupo de alcaloides diaminopentacíclicos, aislados de esponjas marinas pertenecientes al orden Haplosclerida y derivados biogenéticamente de precursores con estructura de 3-alquilpiperidina. Estructuralme...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/125633 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/2445/125633 http://hdl.handle.net/10803/663395 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Química orgànica Productes naturals Tecnologia farmacèutica Organic chemistry Natural products Pharmaceutical technology |
| Sumario: | [spa] El presente trabajo se centra en los alcaloides del grupo de las madangaminas, un pequeño grupo de alcaloides diaminopentacíclicos, aislados de esponjas marinas pertenecientes al orden Haplosclerida y derivados biogenéticamente de precursores con estructura de 3-alquilpiperidina. Estructuralmente, las madangaminas se caracterizan por la presencia de un núcleo diazatricílico (anillos ABC), sin precedentes entre los productos naturales, y dos puentes de carbono lineales que conectan el nitrógeno N-7 al carbono de la posición C-9 (anillo D) y el nitrógeno N-1 al carbono de la posición C-3 (anillo E). El anillo macrocíclico D varía en cada madangamina, tanto en tamaño (de 13 a 15 miembros) como en posición y grado de insaturación, mientras que el anillo E es idéntico en las madangaminas A-E (dos insaturaciones y 11 miembros) pero es diferente en la madangamina F (cuatro insaturaciones; 13 miembros). Además, la madangamina F incorpora una función hidroxilo en la posición C-4. Tras alcanzar la primera síntesis total de un alcaloide del grupo de las madangaminas, llevada a cabo por nuestro grupo en el 2014,1 en la presente Tesis Doctoral nos propusimos abordar la síntesis de otros alcaloides de esta familia. Para ello, centramos nuestra atención en las madangaminas A, B, C y E, para las que, al inicio de la presente Tesis Doctoral, no se había descrito ninguna síntesis total. Nuestra estrategia sintética se basa en la construcción enantioselectiva de un núcleo diazatricíclico altamente funcionalizado a partir de una lactama quiral derivada del R- fenilglicinol y en la posterior formación de los macrociclos D y E. La síntesis del sistema tricíclico 16 se ha logrado de forma satisfactoria y a gran escala (multigramos) mediante una secuencia sintética de 13 etapas con un rendimiento global del 15% a partir de la lactama derivada del feniglicinol 1a. A partir de este intermedio se ha estudiado la construcción del sistema ABCE común a las madangaminas A-E. En concreto, la estrategia basada en una reacción de Wittig con el iluro derivado de la sal de fosfonio 47 con posterior macrolactamización ha mostrado ser la más eficiente para la construcción del anillo macrocíclico E común a todas las madangaminas. De esta manera se ha sintetizado el tetraciclo ABCE de forma satisfactoria. Por otro lado, también a partir del compuesto tricíclico 16 se ha explorado la construcción de los macrociclos D de las madangaminas A, B, C y E. Un proceso de ring closing metathesis altamente eficiente (90% de rendimiento) ha permitido la construcción del anillo D de la madangamina C de trece miembros, aunque como mezcla inseparable de isómeros. Por hidrogenación del anterior se ha podido acceder al sistema tetracíclico ABCD de la madangamina E. Por otra parte, una estrategia basada en una reacción de coupling entre un alquino terminal y un ioduro diinico y posterior reducción del triple enlace resultante a trans- alqueno ha permitido por primera vez alcanzar la construcción del complejo macrociclo D de la madangamina B en una piperidina modelo. Finalmente, se ha descrito una nueva aproximación enantioselectiva a la síntesis de la madangamina A. La síntesis del sistema pentacíclico 111 representa la síntesis formal del alcaloide. |
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